膠原及膠原基醫(yī)療器械的現(xiàn)狀與未來(lái)

　　 膠原是各種結(jié)締組織中細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，是哺乳動(dòng)物體內(nèi)含量最豐富的蛋白質(zhì)，約占總蛋白含量的20%~40%。作為一類蛋白質(zhì)家族，膠原的種類繁多、數(shù)量龐大，迄今為止，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)并鑒定的膠原類型有28種以上。

　　由于膠原在人體組織中廣泛存在且在生理活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，因此膠原一直是基礎(chǔ)理論和應(yīng)用研發(fā)的主要對(duì)象之一，在生物醫(yī)用材料和醫(yī)療器械產(chǎn)品方面尤為活躍。鑒于動(dòng)物源膠原存在免疫原性和病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)，所以膠原及膠原基醫(yī)療器械始終是監(jiān)管的重點(diǎn)對(duì)象。近幾年，利用生物合成技術(shù)制備的人源化膠原蛋白發(fā)展迅速，已成為具有良好發(fā)展前景的醫(yī)療器械新材料。

　　2019年，國(guó)家藥監(jiān)局啟動(dòng)中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，醫(yī)療器械新材料監(jiān)管科學(xué)研究位列首批啟動(dòng)項(xiàng)目之一。動(dòng)物源膠原、人源化膠原均屬于醫(yī)療器械新材料監(jiān)管科學(xué)研究范疇，目前針對(duì)膠原理化性能表征、生物安全性評(píng)價(jià)等各項(xiàng)研究正在有序推進(jìn)、逐步完善。其中，動(dòng)物源膠原的監(jiān)管重點(diǎn)除了常規(guī)的生物安全性評(píng)價(jià)以外，著重完善免疫原性及病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管；而人源化膠原蛋白在免疫和病毒方面具備優(yōu)勢(shì)，因此其監(jiān)管重點(diǎn)偏向于理化表征和生物安全性等方面。

　　人源化膠原研究成果突出

　　鑒于天然膠原在人體組織中的重要作用，科研人員長(zhǎng)期致力于獲取高純度且保留主要天然特征的膠原，仿生構(gòu)建具有天然細(xì)胞外基質(zhì)組成和結(jié)構(gòu)特征的膠原基產(chǎn)品，用于基礎(chǔ)科學(xué)研究和臨床實(shí)踐應(yīng)用。概括而言，目前主要有兩種途徑和方法獲取膠原，分別是以人體或動(dòng)物組織為原料的組織提取技術(shù)，以及利用基因重組技術(shù)并通過(guò)發(fā)酵等方法制備的生物合成技術(shù)。

　　動(dòng)物源膠原的研究歷史相對(duì)較長(zhǎng)，提取、純化工藝相對(duì)成熟穩(wěn)定，近幾年更多的是在優(yōu)化工藝以達(dá)到性能穩(wěn)定和風(fēng)險(xiǎn)控制之間的平衡。相對(duì)來(lái)說(shuō)，近幾年生物合成技術(shù)制備的重組膠原蛋白取得明顯進(jìn)步，人源化膠原的篩選與制備是其中較為突出的成果之一。

　　由于人源化膠原要求與人膠原或其片段完全相同的氨基酸組成與序列，同時(shí)能進(jìn)一步形成二級(jí)結(jié)構(gòu)。因此，如何分析并篩選獲得人膠原中的目標(biāo)功能區(qū)成為了人源化膠原研發(fā)的首要關(guān)鍵環(huán)節(jié)。進(jìn)一步地，對(duì)該目標(biāo)功能區(qū)進(jìn)行蛋白結(jié)構(gòu)解析也是認(rèn)識(shí)并掌握其生物功能的基礎(chǔ)條件。在確定人膠原目標(biāo)功能區(qū)以后，還需要對(duì)基因重組過(guò)程進(jìn)行優(yōu)化，提高基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)率，獲得優(yōu)選的基因重組菌種并構(gòu)建適宜的發(fā)酵培養(yǎng)工藝體系。最后，還需要擴(kuò)大發(fā)酵培養(yǎng)工藝，特別是實(shí)現(xiàn)去除內(nèi)毒素、宿主蛋白等針對(duì)目標(biāo)蛋白的純化手段與工藝優(yōu)化，最終獲得高純度、高穩(wěn)定性的人源化膠原蛋白產(chǎn)品。由此可見，人源化膠原的研發(fā)不同于動(dòng)物源膠原的提取、純化，需要多個(gè)不同行業(yè)研究人員共同參與，涉及理論計(jì)算、基因轉(zhuǎn)錄、生物發(fā)酵、蛋白純化以及生物制劑工程化等不同專業(yè)技術(shù)領(lǐng)域，這可能也是限制人源化膠原快速發(fā)展的主要原因之一，也是醫(yī)療器械新材料監(jiān)管科學(xué)研究需要考慮的具體內(nèi)容和難點(diǎn)。

　　目前，國(guó)內(nèi)外都在積極開展膠原及各種活性仿生多肽的研發(fā)工作，在人源化膠原研究方面，國(guó)內(nèi)已取得突破性進(jìn)展，居于世界領(lǐng)先水平。山西錦波生物醫(yī)藥有限公司聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)、中科院生物物理所等多家科研機(jī)構(gòu)，潛心十余年，篩選出人III型膠原的核心功能區(qū)并進(jìn)行高分辨率的蛋白結(jié)構(gòu)解析，培育轉(zhuǎn)基因菌種并實(shí)現(xiàn)人源化膠原的產(chǎn)業(yè)化。由于膠原基醫(yī)療器械產(chǎn)品是針對(duì)具體的臨床問題展開基礎(chǔ)理論和臨床應(yīng)用的研究，所以涉及面廣泛且專業(yè)性較強(qiáng)，截至目前，僅有人源化III膠原蛋白植入劑進(jìn)入產(chǎn)品申報(bào)階段（創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查申請(qǐng)審查結(jié)果公告2020年第18號(hào)）。

　　與此同時(shí)，利用人源化III型膠原已開展了系列醫(yī)療器械的應(yīng)用基礎(chǔ)研究，如用于光老化皮膚的改善與修復(fù)，注射到大鼠真皮層后，可以提高光老化皮膚中膠原含量，使皮膚彈性明顯優(yōu)于光老化組與正常老化組，綜合狀況得到顯著提高；用于婦科陰道黏膜損傷與萎縮修復(fù)，使黏膜增厚、絨毛化狀態(tài)與臨床治療組相近，陰道組織中I型和III型膠原含量明顯增加；用于血管支架涂層，結(jié)果顯示涂層支架表面抗凝血性能優(yōu)異，可以顯著抑制內(nèi)膜增生及再狹窄，同時(shí)可有效促進(jìn)支架表面沿血流方向的內(nèi)皮化；用于改性心臟瓣膜材料的促內(nèi)皮性能優(yōu)異，具有穩(wěn)定的長(zhǎng)效抗血栓形成能力。

　　膠原被廣泛用于器械研發(fā)

　　據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，膠原可被加工成海綿、膜、水凝膠等形式，用于骨、軟骨、韌帶、角膜、心血管、皮膚等幾乎涉及人體各個(gè)組織的相關(guān)研究與開發(fā)中，且在有些方面已取得較為顯著的成果，如我國(guó)第一個(gè)組織工程產(chǎn)品