我國醫療器械臨床試驗質量問題分析及改進措施

　　隨著醫療器械審評審批制度改革的穩步推進，醫療器械臨床試驗機構備案制正式實施，醫療器械臨床試驗監督檢查持續開展，監管科學研究積極推進，使得臨床試驗質量不斷提高，醫療器械注冊申請及批準數量持續增加，醫療器械領域的創新研發和產業發展持續保持活躍的態勢。本文就2019年我國醫療器械臨床試驗在監管狀況以及質量管理等方面存在的問題進行介紹和分析，并探討進一步提高臨床試驗質量的舉措，以期為參與醫療器械研發的各方提供參考。

　　醫療器械臨床試驗監督檢查持續開展

　　近年來，各級藥監部門持續開展對醫療器械臨床試驗的監督檢查。2019年，國家藥監局對20個醫療器械臨床試驗項目，分兩批次進行了監督檢查；另外，對16個注冊項目進行了臨床試驗樣本真實性延伸檢查。國家藥監局公告顯示，1個基因檢測試劑盒項目在某醫院開展臨床試驗中存在真實性問題，申請項目不予注冊，并自不予注冊之日起一年內不予再次受理。自2016年以來，醫療器械臨床試驗監督抽查中發現真實性問題并不予注冊項目的數量呈逐步減少的態勢，醫療器械臨床試驗項目質量逐步提高（見表1）。

　　2019年,全國共有13個省及直轄市藥監局組織開展或通知進行了19批次的醫療器械臨床試驗監督檢查工作，其中廣東省組織4批次共25個項目進行監督檢查，是抽查項目數量最多的省份，其次是浙江省20個項目和吉林省12個項目（見圖1）。北京市、上海市、浙江省及四川省四個地區在官網上公布了詳細的檢查結果報告，均未發現真實性問題。

　　在醫療器械臨床試驗機構備案方面，截至2020年4月26日，全國31個省、自治區、直轄市已有857家機構完成了臨床試驗醫療器械機構備案工作，包括部隊醫院26家（見表2）。不同省份和地區備案情況分布不平衡，其中備案數量最多的省份為廣東省，北京備案數量在直轄市中位列第一，華東地區備案總數量最多（見圖2）。

　　同時，為了積極推動醫療器械臨床試驗機構備案，國家藥品監督管理局高級研修學院對管理者、項目負責人和臨床試驗技術人員開展了多期線下培訓班，并開通了醫療器械臨床試驗質量管理規范（GCP）的常年網絡培訓。多種培訓方式保證了醫療器械臨床試驗機構備案工作的及時開展和順利完成，為醫療器械行業依法依規開展和高質量地完成臨床試驗工作提供切實幫助。

　　醫療器械臨床試驗質量存在的問題

　　目前，國內大部分機構的醫療器械臨床試驗項目質量管理體系建立在藥物臨床試驗機構質量管理體系基礎上，實行倫理委員會、機構辦公室、臨床專業組和項目組相配合的三級質量控制或二級質量控制體系模式，涉及臨床試驗各環節。通過全程質量控制體系，特別是基于風險管理的質量控制體系，可以有效降低風險事件的發生率，提高臨床試驗項目質量，規范臨床試驗流程，確保臨床試驗數據真實可溯源，為醫療器械注冊提供可靠的臨床試驗報告。基于風險的質量管理要點主要包括：臨床試驗資質相關文件、受試者權益保障、臨床試驗方案設計及執行、原始記錄與報告、臨床試驗器械管理、不良事件及嚴重不良事件的上報等。

　　醫療器械臨床試驗需多方協作進行，以最大程度保障臨床試驗質量和受試者的權益。目前，國內已有近900家成功備案的醫療器械臨床試驗機構，由于醫療器械臨床試驗的復雜性與多樣性的特點，各家機構的質量控制體系、管理能力和臨床試驗項目質量還存在一定的差異。如何建立科學有效的臨床試驗質量控制體系還需要不斷摸索。

　　近年來，在國家出臺的各種利好政策支持下，我國醫療器械臨床試驗質量取得了較大的提高。但在國家藥監局和省藥監局監督檢查中仍發現違反醫療器械臨床試驗質量管理規范（以下簡稱醫療器械GCP）要求的規范性和真實性問題，主要表現在以下幾個方面：

　　（一）臨床試驗前準備

　　臨床試驗單位承擔醫療器械臨床試驗的條件與合規性方面的問題。例如，臨床試驗項目未按相關規定在申辦方所在地省局備案或備案日期晚于試驗開始日期；機構未建立獨立的醫療器械臨床試驗管理制度和標準操作規程。研究者資質和培訓方面的問題。如研究人員培訓不到位；項目授權人數和培訓人數不一致等。臨床試驗項目費用管理方面的問題。如向受試者收取與試驗品種相關的檢驗檢查等診療項目費用；合同經費未能覆蓋臨床試驗所有開支等。

　　（二）受試者權益保障

　　倫理審查批件及記錄的原始性和完整性方面的問題。如倫理委員會審查批件未體現對知情同意書的審查；倫理審查記錄不規范，個別倫理審查意見與本人投票結果不一致；倫理委員會保存的審查文件資料不全等。

　　知情同意書簽署方面的問題。如受試者未簽署與臨床試驗方案一致版本的知情同意書；知情同意書修訂后，受試者未重新簽字；知情同意書上缺少受試者或者研究醫生的聯系電話等。

　　（三）臨床試驗過程

　　受試者的篩選/入組相關數據鏈的完整性及規范性方面的問題。如缺少病例篩選入選記錄表；篩選/入組違背方案而未報倫理委員會；受試者漏做篩選期相關檢查或未獲得檢查結果便入組等。記錄的完整性方面的問題。如部分不良事件、合并用藥或合并治療記錄不完整，分中心小結報告或總結報告中未記錄試驗期間原始記錄中的不良事件；病程記錄未見臨床試驗器械產品及對照產品使用的相關信息；缺少生物樣本保存和銷毀處理的記錄等。申辦者/合同研究組織對臨床試驗實施監查方面的問題。如未進行臨床試驗監查工作；未及時糾正方案偏離問題；委托外單位進行統計分析，缺乏保證數據真實傳輸的有效手段等。

　　（四）記錄與報告

　　臨床試驗過程記錄方面的問題。如病歷記錄和病例報告表中記錄的病史不一致；原始記錄部分修改記錄未按照要求劃改、修改者未簽名注明日期等。臨床檢查檢驗結果溯源方面的問題。記錄的臨床試驗樣本檢測時間與其他樣本檢測時間有部分重疊；部分樣本在檢測儀器中源數據缺失等。臨床試驗報告內容不一致方面的問題。如在臨床試驗核查現場發現，實際檢測的樣本類型與臨床試驗報告中的不一致；原始記錄與臨床試驗報告或統計分析數據不一致；用于提交國家藥監局注冊申請的資料與保存在臨床試驗機構的原始資料不一致等。

　　（五）試驗用醫療器械管理

　　醫療器械產品信息方面的問題。如臨床試驗用醫療器械與檢測報告、臨床試驗報告中的型號或編號不一致；臨床試驗產品與注冊申報產品不一致等。運輸、接收、儲存、分發、回收與處理等方面的記錄問題。如產品的交接單無產品生產日期、序列號信息；試驗用醫療器械溫濕度記錄晚于樣品交接日期等；無回收或銷毀記錄等。

　　改進措施與展望

　　針對我國醫療器械臨床試驗存在的問題，監管方、申辦方和實施方需要三方聯動，共同參與，相互支撐，共同努力。

　　從國家監管層面而言，要引領和促進行業發展，監管與激勵并行，實時跟進、持續完善醫療器械相關法規和行業標準；提高監管力度和投入；加強國際合作與交流；設置臨床試驗相關專業和課程，促進醫療器械臨床試驗專業人才建設。

　　從申辦方層面而言，需加強主體責任，提高人力與資金的投入，如提高研發人員和監察員的專業化水平；增強臨床試驗方案設計的科學化、精細化和標準化；提高臨床試驗實施過程中的監查頻次和質量。

　　從醫療機構層面而言，需建立科學有效的醫療器械臨床試驗質量管理體系，完善管理制度、技術規范及標準操作規程等體系文件；提高倫理審查和跟蹤審查能力；加強管理團隊和研究團隊的配備和培訓，完善和提高臨床試驗相關法規和技術能力；提供臨床試驗信息化管理和實施工具，促進臨床試驗操作的規范性、結果的可靠性以及數據的可溯源性。只有參與臨床試驗各方明確職責，齊心協力，共同努力，才能促進醫療器械臨床試驗質量的提高。

　　當前，國內醫療器械臨床試驗面臨重大的發展機遇，展望未來，行業發展必將更加專業化、規范化。以制度創新推動臨床試驗發展將會是主旋律，法律法規和行業標準必將持續嚴格規范，臨床試驗相關制度機制將得到改革優化，監管將保持規范嚴格，軟硬件投入將不斷加大，從業人員規模水平將大幅提升，倫理審查項目實施等工作效率將有效提高，項目質量將得到充分保障，這些將有力地推動我國醫療器械行業的高質量發展，更好地滿足人民群眾使用高水平醫療器械的需要。【本文選自“醫療器械藍皮書”《中國醫療器械行業發展報告（2020）》（主編：王寶亭 耿鴻武）】