淺析ECMO的應(yīng)用現(xiàn)狀及未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)

　　體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）簡(jiǎn)稱膜肺，俗稱葉克膜或人工肺，是以體外循環(huán)系統(tǒng)為基礎(chǔ)，采用人工心肺支持進(jìn)行的高級(jí)生命支持技術(shù)。ECMO的主要目的是將血液泵入體外膜肺裝置進(jìn)行足夠的氧合并排除二氧化碳，從而對(duì)危重癥患者進(jìn)行有效的呼吸及循環(huán)支持、保障有效血供，為心肺功能的恢復(fù)贏得時(shí)間。

　　隨著氧合器、驅(qū)動(dòng)泵、材料以及抗凝等技術(shù)的不斷發(fā)展和臨床經(jīng)驗(yàn)積累，ECMO的使用范圍不斷擴(kuò)展。本文從ECMO技術(shù)的臨床應(yīng)用場(chǎng)景及現(xiàn)狀、核心技術(shù)及壁壘、發(fā)展趨勢(shì)等角度，梳理了該技術(shù)在我國(guó)的發(fā)展現(xiàn)狀，并提出我國(guó)ECMO應(yīng)順應(yīng)趨勢(shì)，形成以ECMO應(yīng)用區(qū)域中心為主并輻射周圍地區(qū)的診療模式，通過(guò)普及ECMO應(yīng)用指征，建立良好溝通機(jī)制及轉(zhuǎn)診網(wǎng)絡(luò)，增加ECMO技術(shù)的受益患者。

ECMO的臨床應(yīng)用

　　治療模式

　　臨床中根據(jù)輔助器官的不同，ECMO主要分為靜脈-靜脈轉(zhuǎn)流（veno-venous ECMO，VV-ECMO）和靜脈-動(dòng)脈轉(zhuǎn)流（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）兩種模式。VV-ECMO適用于單純呼吸衰竭的患者，VA-ECMO則可以同時(shí)提供循環(huán)和呼吸支持。

　　需要注意的是，在進(jìn)行VV-ECMO時(shí)要留意患者的循環(huán)狀態(tài)，當(dāng)患者并發(fā)循環(huán)衰竭時(shí)可改為VA-ECMO，如當(dāng)新型冠狀病毒肺炎患者存在心源性休克或者出現(xiàn)心臟驟停時(shí)。

　　應(yīng)用指征

　　ECMO通常應(yīng)用于通過(guò)傳統(tǒng)手段治療無(wú)效的患者，為患者提供臨時(shí)性的功能輔助，在保障患者全身臟器功能的同時(shí)代替失功心、肺，以便使其恢復(fù)或過(guò)渡到移植。因此使用前要明確ECMO的目的，是等待恢復(fù)還是等待供體。無(wú)法達(dá)到預(yù)計(jì)目的時(shí)，不宜運(yùn)行ECMO。當(dāng)患者病情發(fā)展至不可逆階段時(shí)，強(qiáng)行使用ECMO也只能推遲其死亡時(shí)間而無(wú)法逆轉(zhuǎn)，同時(shí)還會(huì)造成不必要的經(jīng)濟(jì)與醫(yī)療資源浪費(fèi)。

　　隨著適應(yīng)證的拓展，部分領(lǐng)域已制定了相關(guān)的專業(yè)共識(shí)。但在臨床實(shí)踐中，對(duì)適應(yīng)證的把握仍有困難，有時(shí)其臨床收益并不明確，需要臨床醫(yī)生根據(jù)實(shí)際情況和經(jīng)驗(yàn)來(lái)具體判斷。

　　近年來(lái)，ECMO在器官移植的供體保護(hù)中也得到了一定的應(yīng)用，其能在人逝世后提供穩(wěn)定的氧合血液進(jìn)行器官灌注，從而縮短供器官熱缺血時(shí)間，提高移植物質(zhì)量。

ECMO應(yīng)用現(xiàn)況和市場(chǎng)現(xiàn)狀

　　為了推動(dòng)全球范圍內(nèi)的ECMO技術(shù)交流與應(yīng)用，體外生命支持組織（ELSO）于1989年成立，根據(jù)ELSO的注冊(cè)數(shù)據(jù)，2019年全球共有430個(gè)中心，實(shí)施ECMO 的病例達(dá)12850例，截至2020年1月注冊(cè)的總病例數(shù)達(dá)129037例，55%的患者存活至出院或轉(zhuǎn)院。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)體外生命支持專業(yè)委員會(huì)于2017年成立，其統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示2018上報(bào)的實(shí)施ECMO的病例總數(shù)為3923例，實(shí)施醫(yī)院共計(jì)260家，較2017年（2826例）增加38.8%，住院生存率與ELSO數(shù)據(jù)基本一致。

　　我國(guó)ECMO的主要供應(yīng)商是邁柯唯、美敦力、索林、米道斯四家。根據(jù)2020年2月Grand view research發(fā)布的數(shù)據(jù)，2019年ECMO全球市場(chǎng)規(guī)模約為2.97億美元，期待年復(fù)合增長(zhǎng)率為4.5%。

　　在華西證券發(fā)布的行業(yè)報(bào)告中提到，根據(jù)我國(guó)2018年ECMO中心的增長(zhǎng)測(cè)算，2018年我國(guó)ECMO總市場(chǎng)為2.4億元，而基于國(guó)家衛(wèi)健委《2018衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》中我國(guó)三級(jí)甲等醫(yī)院共1442家的數(shù)據(jù)測(cè)算，我國(guó)ECMO市場(chǎng)常態(tài)下規(guī)模是18億元，但實(shí)際數(shù)據(jù)可能更大，文獻(xiàn)報(bào)到2015年我國(guó)已有3569個(gè)ICU，49453張ICU床位。但是，由于ECMO系統(tǒng)的復(fù)雜性，目前三甲醫(yī)院中有能力開(kāi)展ECMO輔助治療的僅有260家，可以看出ECMO的發(fā)展不但要滿足我國(guó)現(xiàn)在的重癥需求，還要與其配合共同前進(jìn)，ECMO在我國(guó)醫(yī)院的發(fā)展依然任重道遠(yuǎn)。綜合來(lái)看，雖然近幾年我國(guó)ECMO的臨床應(yīng)用擴(kuò)張迅速，但仍有較大發(fā)展空間。

新冠肺炎防治中ECMO的應(yīng)用

　　新冠肺炎疫情暴發(fā)后，隨著重癥及死亡病例不斷增加，ECMO再次走入大眾視野。首例報(bào)道為2020年1月22日武漢大學(xué)中南醫(yī)院用ECMO成功救治了一名重癥患者。隨后公布的第五版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中提出對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效的危重型患者可采用ECMO作為挽救性治療。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)體外生命支持專業(yè)委員會(huì)也發(fā)布了《危重型新型冠狀病毒肺炎患者體外生命支持應(yīng)用時(shí)機(jī)及模式選擇專家建議》。

　　疫情期間的學(xué)術(shù)報(bào)道也不斷提到ECMO。2020年1月24日《柳葉刀》雜志發(fā)表的一篇有關(guān)41例新冠肺炎患者臨床特征的報(bào)道，其中提到有兩例患者同時(shí)使用了有創(chuàng)通氣及ECMO。2020年1月29日《柳葉刀》雜志上再次發(fā)表了有關(guān)金銀潭醫(yī)院99例新冠肺炎患者治療情況的文章，其中3例患者進(jìn)行了ECMO治療。2020年2月7日J(rèn)AMA上報(bào)道了一篇138例新冠肺炎患者的治療分析，其中4例使用了ECMO進(jìn)行搶救。

　　隨著疫情逐漸擴(kuò)散至全球，2020年3月13日WHO發(fā)布的COVID-19治療指南，其中提到對(duì)于難治性低氧血癥應(yīng)考慮使用ECMO。2020年3月20日《柳葉刀》子刊再次發(fā)文對(duì)疫情期間ECMO的開(kāi)展進(jìn)行了討論分析。

ECMO核心技術(shù)及壁壘

　　氧合器

　　氧合器的主要作用是模擬生物肺泡完成氣體交換過(guò)程。目前使用的主流類型是中空纖維膜式氧合器。經(jīng)典的中空纖維膜為聚丙烯材質(zhì)的不對(duì)稱膜，其橫斷面分為2層，支持層為海綿狀結(jié)構(gòu)，皮層為多孔結(jié)構(gòu)開(kāi)放式表面，其微孔占據(jù)膜表面積的60%左右。使用一段時(shí)間后該材料的親水性會(huì)增加，導(dǎo)致血漿滲出到氣體腔。因此，聚丙烯氧合器的使用時(shí)間常被限制在6小時(shí)以內(nèi)，使其更適合用于術(shù)中體外循環(huán)。

　　硅橡膠作為另一種膜材料，擁有良好的透氧氣性和血液相容性，其部分型號(hào)的氧合器被FDA批準(zhǔn)可以長(zhǎng)時(shí)間使用，但其排出二氧化碳功能較差，且價(jià)格相對(duì)昂貴。目前公認(rèn)的最優(yōu)中空纖維膜材料為聚甲基戊烯（Polymethylpentene，PMP），其膜制造技術(shù)由3M公司旗下的Membrana掌握，產(chǎn)品名稱為OXYPLUS?，該膜的氣體交換性能與同公司生產(chǎn)的聚丙烯中空纖維膜OXYPAN相當(dāng)，但使用時(shí)間卻顯著延長(zhǎng)，是目前最適合用于ECMO的中空纖維膜。

　　驅(qū)動(dòng)泵

　　驅(qū)動(dòng)泵是ECMO的動(dòng)力部分，循環(huán)動(dòng)力的來(lái)源。應(yīng)用在ECMO的驅(qū)動(dòng)泵包括滾壓泵和離心泵兩種，滾壓泵運(yùn)行時(shí)泵管內(nèi)壓力變化較大，長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行易損傷血細(xì)胞，因此主流ECMO已放棄該設(shè)計(jì)。當(dāng)代ECMO主要使用離心泵，其由電機(jī)、泵頭和控制系統(tǒng)組成。目前幾款主流ECMO品牌的血泵參數(shù)相似，最大流量在8L/min~10L/min，泵頭預(yù)充量在16ml~57ml，流量調(diào)節(jié)精度在±0.01L/min~±0.1L/min之間，多配有緊急驅(qū)動(dòng)手柄，可在緊急情況下進(jìn)行手動(dòng)操作。

　　驅(qū)動(dòng)泵的技術(shù)難點(diǎn)及重點(diǎn)主要集中在血液相容性方面，即對(duì)于血栓形成及血細(xì)胞破壞的控制。設(shè)計(jì)方面主要通過(guò)流體動(dòng)力學(xué)及有限元分析等手段對(duì)泵的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。材料方面除了葉輪及泵殼本身的材料選擇外，還要考慮通過(guò)活性涂層等技術(shù)手段來(lái)增加材料血液接觸面的生物相容性。

　　驅(qū)動(dòng)泵的加工工藝也至關(guān)重要。由于泵頭中包含多種材料，因此在相關(guān)部件連接處容易出現(xiàn)斷面，血液流經(jīng)易形成血栓及凝血。同時(shí)過(guò)于粗糙的血液接觸面、結(jié)構(gòu)本身或加工造成的尖角則是造成溶血的重要因素。在樣機(jī)設(shè)計(jì)制作完成后，還需進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)初步檢測(cè)性能參數(shù)。

　　目前全球循環(huán)輔助設(shè)備發(fā)展迅速，主要市場(chǎng)仍被外資品牌占據(jù)，此次疫情中，中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)先后發(fā)布了的五批疫情防治急需醫(yī)學(xué)裝備清單，其中ECMO設(shè)備涉及企業(yè)7家，僅有天津匯康是國(guó)內(nèi)企業(yè)。雖然缺乏國(guó)內(nèi)品牌，但也有部分國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)及企業(yè)取得一定突破。設(shè)備方面，天津匯康生產(chǎn)的人工心肺機(jī)WEL-1000HA已在國(guó)內(nèi)上市。航天泰心科技有限公司于2009成立團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)人工心臟HeartCon項(xiàng)目，目前該設(shè)備已成功完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。2019年6月4日上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)院管理處報(bào)道上海兒童醫(yī)學(xué)中心成功研發(fā)ECMO離心泵，目前已經(jīng)完整組裝實(shí)驗(yàn)室樣機(jī)。2020年3月13日山東大學(xué)官網(wǎng)發(fā)布消息：山東省磁懸浮軸承工程技術(shù)研究中心歷時(shí)10余年研發(fā)出ECMO樣機(jī)并已成功完成部分體外實(shí)驗(yàn)。

　　耗材方面，國(guó)產(chǎn)氧合器廠家有四家，其氧合器主要使用聚丙烯濾膜。2020年2月8日杭州科百特過(guò)濾器材有限公司的官方公眾號(hào)發(fā)布消息稱，其于2013年啟動(dòng)PMP氧合膜絲的研發(fā)項(xiàng)目，研發(fā)階段的樣品于2018年正式下線，其結(jié)構(gòu)及氣體交換性能均可比肩國(guó)外產(chǎn)品。目前其將繼續(xù)優(yōu)化工藝，并開(kāi)展后續(xù)試驗(yàn)。

ECMO臨床應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)與發(fā)展趨勢(shì)

　　治療費(fèi)用

　　ECMO治療費(fèi)用較高且個(gè)體差異大。文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)內(nèi)心臟術(shù)后患者進(jìn)行ECMO輔助的平均費(fèi)用近25萬(wàn)元，整體在5萬(wàn)至120萬(wàn)元之間。高額的費(fèi)用在影響患者選擇的同時(shí)也導(dǎo)致了地區(qū)間ECMO發(fā)展的差異，同時(shí)地區(qū)間醫(yī)保政策的差異又影響患者選擇。在經(jīng)濟(jì)發(fā)展較為薄弱的地區(qū)，醫(yī)院即使配置了相關(guān)設(shè)備，較少的開(kāi)展例數(shù)也使臨床團(tuán)隊(duì)難以維持和提升實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。

　　學(xué)科建設(shè)

　　ECMO技術(shù)本身較復(fù)雜且高風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)醫(yī)療資源配置要求高，需要占用大量衛(wèi)生資源。ECMO的具體實(shí)施應(yīng)由一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)而非單一科室完成。多學(xué)科背景造成其在實(shí)際開(kāi)展中學(xué)科歸屬不明確，部分中心心外科、ICU、呼吸科等都在開(kāi)展ECMO，不同醫(yī)院開(kāi)展ECMO的科室也存在差異，造成學(xué)科管理處于分散狀態(tài)，其在一定程度上限制了院內(nèi)及院間的統(tǒng)一組織、多學(xué)科合作以及相關(guān)指南與研究的推進(jìn)。

　　ECMO中心設(shè)置

　　2009年甲流H1N1、2013年禽流感H7N9、2019年新冠疫情都推動(dòng)了ECMO在國(guó)內(nèi)的開(kāi)展，但在開(kāi)展過(guò)程中也存在一些不合理的現(xiàn)象，部分基層醫(yī)療中心也跟風(fēng)上馬ECMO項(xiàng)目，按照診療流程即使這些中心可以完成ECMO，最終也還是需要將患者轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。實(shí)際上對(duì)于ECMO中心的建立除去人員及設(shè)備配置要求外，還應(yīng)考慮到每年中心可能開(kāi)展的病例數(shù)，雖然對(duì)于每年的最少可接受例數(shù)存在爭(zhēng)議，但有證據(jù)表明患者預(yù)后與中心年開(kāi)展例數(shù)具有一定相關(guān)性。ELSO建議ECMO中心的年開(kāi)展例術(shù)應(yīng)≥6例。

　　發(fā)展模式與趨勢(shì)

　　目前國(guó)際通行的ECMO發(fā)展模式是建立ECMO協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，將非ECMO中心的患者轉(zhuǎn)運(yùn)至ECMO中心進(jìn)行治療。這催生了便攜式設(shè)備的出現(xiàn)。這些設(shè)備同時(shí)支持床旁及轉(zhuǎn)運(yùn)操作。相較傳統(tǒng)設(shè)備，其體積更小、結(jié)構(gòu)更堅(jiān)固、便于運(yùn)輸并有獨(dú)立電源。我國(guó)ECMO也應(yīng)順應(yīng)趨勢(shì)，形成以ECMO區(qū)域中心為主輻射周圍地區(qū)的診療模式。通過(guò)普及ECMO應(yīng)用指針，建立良好溝通機(jī)制及轉(zhuǎn)診網(wǎng)絡(luò)，來(lái)增加ECMO技術(shù)的受益患者，打造高水平的ECMO團(tuán)隊(duì)，提高患者的生存率。【本文選自“醫(yī)療器械藍(lán)皮書(shū)”《中國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展報(bào)告（2020）》（主編：王寶亭 耿鴻武）】