中藥分類注冊 利好與挑戰(zhàn)并存（上）：亮點紛呈

　　2020年9月27日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《中藥注冊分類及申報資料要求》（以下簡稱《要求》）。中藥上市分類注冊的管理規(guī)定，充分考慮到了中藥的特殊性，為促進中藥創(chuàng)新、加快新藥上市提供了重大政策利好，同時也為藥品研發(fā)機構(gòu)和企業(yè)等提出了更高要求。

充分體現(xiàn)中醫(yī)藥特色

　　長期以來，我國一直對中藥采用和化學藥幾乎一致的上市注冊辦法。盡管2008年頒布了《中藥注冊管理補充規(guī)定》（以下簡稱《規(guī)定》），但仍存在不足。一方面，《規(guī)定》基本上沿用原《藥品注冊管理辦法》，對中藥注冊作出簡單規(guī)定，將中藥置于補充地位，且缺乏細化、可操作的要求。另一方面，《規(guī)定》基本按照中藥復方制劑一種類型管理，沒有全面考慮到中藥的復雜性。繼2020年4月國家藥監(jiān)局頒布《中藥注冊管理專門規(guī)定》（征求意見稿）之后，本次發(fā)布的《要求》充分尊重中藥研發(fā)規(guī)律，有效彌補了此前的不足。

　　一是對中藥的分類體現(xiàn)中藥的差異性和特殊性�！兑�求》將中藥進行詳細分類，以便針對各類中藥的特點設計適合其特點的注冊要求。首先，根據(jù)創(chuàng)新程度，將上市中藥劃分為中藥新藥和同名同方藥。其次，根據(jù)來源的差異，將中藥新藥具體細分為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥和古代經(jīng)典名方中藥復方制劑三種類型。再次，為加強對古典醫(yī)籍精華的梳理和挖掘，更好地進行審評管理，又將古代經(jīng)典名方中藥復方制劑再細分為按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復方制劑及其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑。《要求》中分類程度的不斷細化，充分顯示出國家對中藥特點和本質(zhì)認識的逐漸深入，不再僅以物質(zhì)基礎(chǔ)作為劃分注冊類別的依據(jù)，而是遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，根據(jù)不同類型的中藥量身打造適合其特點的注冊要求。

　　二是中藥審評程序充分體現(xiàn)中藥特色。根據(jù)《中醫(yī)藥法》第五十一條，開展與中醫(yī)藥有關(guān)的評審活動，應當成立中醫(yī)藥評審專門組織，或者有中醫(yī)藥專家參加�！兑�求》具體落實了法律的規(guī)定：對于古代經(jīng)典名方中藥復方制劑，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定的藥品上市許可審評程序組織專家進行技術(shù)審評。不同于中藥創(chuàng)新藥等類型的中藥，古代經(jīng)典名方中藥復方制劑凝聚了各代醫(yī)家的智慧結(jié)晶,由非中醫(yī)藥界的藥學專家審評難免存在偏見。《要求》的這一規(guī)定，旨在由國醫(yī)大師、院士、全國名中醫(yī)為主的專家委員會出具技術(shù)審評意見，這有利于踐行同行評議制度，減少因門戶之見導致的中藥上市困難，讓中藥注冊上市之路更暢通。

　　三是申報材料體現(xiàn)中藥特點。不同于化學藥，中藥研發(fā)有自己的邏輯和特點。一般來講，完整的中藥新藥研發(fā)需要經(jīng)歷處方研究、藥學研究、藥理毒理研究和臨床研究幾個階段。其中古代經(jīng)典名方中藥復方制劑經(jīng)過千百年來的實踐檢驗，具有大量真實世界的證據(jù)，處方研究可以簡化。另一方面，不同于化學藥對原料藥的要求，中藥的安全性、有效性與中藥的道地性息息相關(guān)�！兑�求》充分考慮到中藥的這些特點：在申報資料上，《要求》將研究資料按照藥學研究資料、藥理毒理研究資料、臨床研究資料予以模塊化梳理，突出了中藥研發(fā)的邏輯和特點。在不同類型的中藥申報資料的具體內(nèi)容上，對于具有人用經(jīng)驗的中藥復方制劑，可適當減免藥效學試驗；若符合《要求》規(guī)定的條件，還可不提供藥效學試驗資料。中藥改良型新藥增加功能主治，也可根據(jù)人用經(jīng)驗對藥物有效性的支持程度，適當減免藥效學試驗。此外，《要求》還規(guī)定，如果申請人要求減免資料，應當充分說明理由。非一刀切、彈性化的程序設計，為應對中藥的復雜性留足了制度空間�！兑�求》中還規(guī)定，對于按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復方制劑所用飲片的藥材，應提供產(chǎn)地選擇的依據(jù)，盡可能選擇道地藥材。綜上可見，對研究資料有針對性的豁免和增加，都充分體現(xiàn)了中藥特點，有利于降低中藥上市的難度，加快中藥上市進程，讓中藥造福更多患者。

以臨床需求引導中藥創(chuàng)新

　　當前，我國罕見病用藥、兒童用藥等存在缺口。與此同時，我國藥品研發(fā)存在唯專利、唯論文等不良現(xiàn)象，部分脫離臨床實際需求。為此，《藥品管理法》第十六條規(guī)定，國家支持以臨床價值為導向、對人的疾病具有明確或者特殊療效的藥物創(chuàng)新，鼓勵具有新的治療機理、治療嚴重危及生命的疾病或者罕見病、對人體具有多靶向系統(tǒng)性調(diào)節(jié)干預功能等的新藥研制，推動藥品技術(shù)進步�！兑�求》中具體落實了這一規(guī)定，中藥改良型新藥不僅應改變已上市中藥的給藥途徑、劑型，更應該同時具有臨床應用優(yōu)勢和特點，不再僅強調(diào)原注冊分類管理中“有效成分”和“有效部位”的含量要求。同時，對于新藥材及其制劑，《要求》規(guī)定應進行全面的毒理學研究，以保證臨床用藥的安全性。上述諸多規(guī)定都體現(xiàn)出以臨床需求為導向的立法理念。

在傳承精華的基礎(chǔ)上守正創(chuàng)新

　　“傳承精華，守正創(chuàng)新”是發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)的根本遵循。傳承是“源”，創(chuàng)新是“流”，空談創(chuàng)新無疑會使中藥創(chuàng)新成為無源之水、無本之木。屠呦呦教授從中醫(yī)典籍《肘后備急方》的“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”中獲得青蒿素的靈感；非典時研發(fā)的連花清瘟膠囊；此次抗擊新冠肺炎疫情中的“三藥三方”均是通過古代經(jīng)典名方化裁而來，這些都是傳承精華的有力實證。中國古代的中醫(yī)典籍中蘊藏著科學的瑰寶，必須充分挖掘，加以利用。為了加強對中醫(yī)古籍精華的傳承，《要求》以古代經(jīng)典名方中藥復方制劑為抓手，對其注冊要求做了較為合理的規(guī)定。

　　首先，以中藥注冊倒逼古代經(jīng)典名方的發(fā)掘整理。根據(jù)《中醫(yī)藥法》第三十條，“古代經(jīng)典名方，是指至今仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑。具體目錄由國務院中醫(yī)藥主管部門會同藥品監(jiān)督管理部門制定。”《要求》也明確了古代經(jīng)典名方的分類，按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復方制劑應與國家發(fā)布的相關(guān)信息一致。中醫(yī)典籍浩如煙海，2018年國家中醫(yī)藥管理局公布第一批古代經(jīng)典名方目錄，我國古代經(jīng)典名方的整理工作仍任重道遠，而中藥注冊中的實際需求勢必會倒逼國家有關(guān)部門加緊對古代經(jīng)典名方的發(fā)掘和整理，為更好地傳承精華奠定堅實基礎(chǔ)。

　　其次，多舉并施保證古代經(jīng)典名方的本來面目。中藥最終的質(zhì)量離不開選方用藥、炮制制劑等全過程的管理，只有遵循古代經(jīng)典名方的制劑工藝，才能保證與古代經(jīng)典名方相同的臨床效果。為此，《中醫(yī)藥法》第二十九條規(guī)定，國家保護傳統(tǒng)中藥加工技術(shù)和工藝，支持傳統(tǒng)劑型中成藥的生產(chǎn)。此外，基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論中的整體觀，中藥治療的是證，是對病人若干癥狀和體征的整體認識，而不是現(xiàn)代意義上的某一種疾病。中藥的這些特點都對中藥的注冊審評提出了新要求。為了最大程度地保持古代經(jīng)典名方的本來面目，《要求》中明確，古代經(jīng)典名方中藥復方制劑兩類情形均應采用傳統(tǒng)工藝制備，采用傳統(tǒng)給藥途徑，功能主治以中醫(yī)術(shù)語表述。對適用范圍不作限定。這一系列要求都體現(xiàn)了對中醫(yī)臨床使用古代經(jīng)典名方實踐的尊重，兼顧中醫(yī)藥學術(shù)傳承與中醫(yī)臨床用藥的雙重功能。

　　最后，申報材料的豁免加快對目錄內(nèi)古代經(jīng)典名方的創(chuàng)新�！吨嗅t(yī)藥法》第三十條規(guī)定，生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑，在申請藥品批準文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料。具體管理辦法由國務院藥品監(jiān)督管理部門會同中醫(yī)藥主管部門制定。依據(jù)《要求》，在臨床研究資料的申報上，按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復方制劑僅需進行藥學及非臨床安全性研究，臨床研究資料這一模塊提供藥品說明書起草說明及依據(jù)，說明藥品說明書中臨床相關(guān)項草擬的內(nèi)容及其依據(jù)即可。相較于其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑，省去了古代經(jīng)典名方的處方來源及歷史沿革、處方組成、功能主治、用法用量、中醫(yī)藥理論論述、人用經(jīng)驗、臨床價值評估等大量研究資料。臨床研究資料的豁免勢必會激勵藥品研發(fā)主體加強對目錄內(nèi)古代經(jīng)典名方的研發(fā)創(chuàng)新，有利于發(fā)揮中醫(yī)藥原創(chuàng)優(yōu)勢，促進古代經(jīng)典名方向中藥新藥的轉(zhuǎn)化。

多措并舉鼓勵中藥不斷改良

　　中醫(yī)中蘊含著血肉相連的定性與定量相結(jié)合的整體觀，以中醫(yī)理論指導下的中藥也是基于整體觀調(diào)和陰陽以祛病療疾，這使得傳統(tǒng)中成藥本身具有創(chuàng)新性品格，其中具有充足的臨床價值值得不斷挖掘。為此，《中醫(yī)藥法》第二十九條第二款規(guī)定，鼓勵運用現(xiàn)代科學技術(shù)研究開發(fā)傳統(tǒng)中成藥�！兑�求》中也對中藥的二次研發(fā)提供了明確的指引。

　　一是擴大新藥范圍。依據(jù)2007版的《藥品注冊管理辦法》，除了未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請屬于新藥申請，只有如下幾種情形也屬于按照新藥申請的程序申報：對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊。而本次《要求》中明確，中藥增加功能主治也納入中藥改良型新藥的申報范疇；對于已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變的情形不再屬于上市后變更的范疇，也納入新藥申報。而依據(jù)2020年版的《藥品注冊管理辦法》，對于新藥可以實行突破性治療藥物程序、優(yōu)先審評審批程序特殊審批程序。因此，新藥范圍的擴大，一方面有利于鼓勵藥品上市許可持有人對已上市中藥開展二次研發(fā)，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，實現(xiàn)“老藥新用”，提升已上市中藥的質(zhì)量。另一方面，也有利于縮短中藥新藥上市周期，提升中藥的可及性，惠及臨床更多患者。

　　二是區(qū)分同名同方藥和仿制藥。按照《要求》，同名同方藥是指通用名稱、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量與已上市中藥相同，且在安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。同名同方已上市中藥應當具有充分的安全性、有效性證據(jù)。而對于化學藥中的仿制藥，則僅僅要求應當與參比制劑質(zhì)量和療效一致。因此，判斷同名同方藥能否上市的要求，關(guān)鍵是看其與所申請藥物同名同方的已上市中藥的比較研究結(jié)果如何，而不是比較兩者質(zhì)量標準之間的一致性。這意味著，同名同方藥只有優(yōu)于已上市中藥才能成功上市。此種規(guī)定不僅有利于減少中藥研制領(lǐng)域的低水平重復，推動資源整合；更有利于不斷提升中藥的安全性、有效性，推動中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。（鄧勇 張玉鵬）

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