眼表植入式器械應用現狀與市場展望

　　眼表的解剖學含義是指起始于上下瞼緣的眼球表面的全部粘膜結構，主要包括角膜、結膜上皮（球、瞼和穹窿部結膜）。 嚴重的眼表損失和缺失會對視功能造成嚴重危害，甚至導致失明。調查數據顯示，2010~2013年美國醫院的急診科接收了逾14萬例眼部嚴重燒傷患者。雖然我國目前尚無大范圍眼部燒傷調查數據，但初步推測，我國眼部燒傷患者人數約為美國的6倍以上。

　　角膜嚴重燒傷致盲后，患者復明一直是眼科臨床中的難題。應用新的醫療器械行眼表重建技術，開辟了治療各種眼表疾病復明的新途徑。

研發現狀

　　領扣型人工角膜

　　眼部遭受嚴重角膜化學傷、熱燒傷后，患者常因角膜混濁伴角膜新生血管化而致盲，在實施常規人角膜供體移植術后，免疫排斥反應高達65%，導致復明手術失敗，這類患者被稱為高危角膜移植病例，植入人工合成材料制成的人工角膜是這部分患者復明的唯一手段。

　　國際上，人工角膜主要有波士頓型人工角膜和骨齒型人工角膜兩種。此外，日本和印度近年均有本土研制人工角膜上市。我國目前尚未有一款真正意義上的人工角膜上市，由于國外的人工角膜技術保密等原因，國內至今沒有進口的人工角膜產品在臨床應用。

　　國產領扣型人工角膜的研制將彌補這一領域的空白。這款產品是根據我國患者角膜及眼表結構特點自主研發生產的，可按照患者眼軸長度選擇對應的光焦度，另外其表面光潔度、光學偏心、光譜透過率、分辨率等的物理化學及光學指標均優于國外的人工角膜，生產工藝及檢驗設備均已申請專利保護。

　　2019年7月，在前期醫療器械注冊檢驗和動物試驗都取得滿意結果的基礎上，領扣型人工角膜的臨床試驗已在山東省眼科醫院、中國人民解放軍總醫院、中山大學中山眼科中心、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院6家機構陸續展開。所有患者在接受領扣型人工角膜移植術后都恢復到0.1以上的視力，療效評價全部超過世界衛生組織的脫盲標準。

　　我國角膜盲患者基數大，有80萬重度角膜盲存量患者可通過領扣型人工角膜植入術復明，且每年還在以2萬例的速度增長。在產品進入市場之初，如何進行穩步的市場深耕，包括培養專業角膜醫生，重視術前診斷、手術技巧、術后并發癥的預防等是長期維持患者術后視力的關鍵問題。

　　生物結膜

　　目前，國內外治療相關眼結膜缺損疾病的手段主要包括：輕度患者用自體結膜移植進行修復；重度患者只能通過羊膜移植進行治療，但羊膜僅能在眼表維持兩至三周便會自行溶解，因此，只能作為臨時結膜的替代物，并不能根本解決結膜缺損的問題。因此，尋找可靠安全的結膜替代物，是治療結膜缺損相關疾病的良好途徑。

　　拜歐迪賽爾(北京)生物科技有限公司正在研發一款生物結膜覆蓋物，取材于豬眼結膜，經過脫細胞處理、去除抗原物質，經過鈷-60輻照滅菌制備而成。作為結膜的替代物，可用于治療多種原因引起的眼表上皮和結膜損傷，產品在手術移植后逐漸與自體結膜組織整合為一體，最終形成與正常結膜相似的結構和功能。

　　該產品根據《醫療器械生物學評價》系列標準的要求，在中國食品藥品檢定研究院完成了完善的臨床前生物安全性評價和病毒滅活驗證，在標準列明的各種毒性試驗中均符合要求，也已完成北京市醫療器械檢驗所的注冊檢驗，各項性能和指標符合產品技術要求，符合國家三類植入式醫療器械的規定。

　　組織工程角膜

　　構建組織工程角膜的3個必備條件是支架材料、角膜種子細胞和植入后的眼表微環境。組織工程角膜植片的成功有兩個核心要素：一是能夠接種自我更新能力強的干細胞（目前臨床上能成功應用的只有角膜上皮干細胞，人角膜內皮細胞無再生能力）；二是制備出與種子細胞及微環境都具有良好生物相容性的細胞生物材料支架。

　　迄今為止，用于組織工程角膜的種子細胞主要有胚胎干細胞、原代培養細胞、成體干細胞以及轉染細胞系細胞。其中，胚胎干細胞的功能問題以及轉染細胞系細胞潛在的致瘤性風險，原代培養細胞的數量有限，成體干細胞誘導分化率低，均限制了這些細胞在角膜組織工程的應用。

　　常見的組織工程角膜支架材料有天然生物材料（脫細胞角膜植片/基質、生物羊膜均可作為支架材料）、天然高分子材料（如聚羥基乙酸、聚乳酸羥基乙酸、聚乙二醇二丙烯酸酯、納米纖維等）以及合成高分子材料（包括羥丙基殼聚糖-明膠-硫酸軟骨素、殼聚糖-聚己內酯、纖維蛋白-瓊脂糖、PLGA復合海綿等），但目前人工合成高分子材料仍未能完全重現出天然角膜復雜的三維結構。

　　目前，還沒有一種產品可完成產業化并獲得國家藥監局的臨床應用許可。但國家對這一領域的研究相當重視，相繼出臺了一系列法規和指引，考慮到組織工程化角膜的構建和植入都對操作者的技術有很高的專業化要求，因此，探索建立干細胞產業化生產基地是必要的第一步。

注冊獲批產品情況

　　脫細胞角膜基質/植片

　　脫細胞角膜基質/植片是由豬眼角膜經物理、化學和酶消化等方法盡可能地去除細胞和抗原成分，經病毒滅活等工藝制備而成。脫細胞角膜基質/植片由豬角膜的前彈力層和部分基質層組成，主要成分為膠原蛋白�；�礎研究發現，豬的角膜解剖結構和人角膜相似，相比人角膜，豬角膜來源豐富、質量可控可溯源，豬攜帶的病毒不太容易傳染給人類。

　　據國家藥監局醫療器械技術審評中心的統計，目前已獲注冊證的脫細胞角膜基質/植片生產企業主要有三家，分別為2015年獲證的深圳艾尼爾角膜工程有限公司、2016年獲證的廣州優得清生物科技有限公司及2019年獲證的青島中皓生物工程有限公司，國外暫無同類上市產品。

　　脫細胞角膜基質/植片的主要適用范圍是板層角膜移植，目前上市的脫細胞角膜產品，其原始狀態都是無色透明的，移植到患者眼球以后，脫細胞角膜產品逐漸透明。但這類產品針對的均是板層角膜移植的供體材料，患者角膜內皮細胞是正常的才能應用。

　　目前，該類產品在注冊申報中的公司還有廣州悅清再生醫學科技有限公司、廣州中大醫療器械有限公司、廣州新誠生物科技有限公司、陜西瑞盛生物科技有限公司等。

　　生物羊膜

　　羊膜是胎盤的最內層，是上皮細胞互相連接構成的薄膜，含有生長因子等物質，表面光滑，無血管及淋巴管，富有韌性，厚0.02mm~0.5mm。羊膜基質層含有大量 I、Ⅳ、V型膠原和纖維粘連蛋白層粘連蛋白等成分，可促進角膜上皮細胞爬行和覆蓋，抑制炎癥狀態下角膜新生血管形成，具有抗炎、抗菌等功能，是一種理想的再生型修復材料。

　　羊膜在臨床治療眼表疾病中有良好的成效。根據國家藥監局的統計，目前已獲注冊證的用于眼表治療的生物羊膜生產企業有兩家，分別為江西瑞濟生物工程技術股份有限公司和廣州瑞泰生物科技有限公司。羊膜由于屬于人體捐獻組織，在美國等西方國家商品化程度很高，在國內雖然很多配備婦產科的醫院會自行制作，但使用有醫療器械注冊證的生物羊膜可以規避產品滅菌滅病毒、可溯性等方面的風險，且生物羊膜的貨架期比較長，保存方便。

臨床應用及市場現狀

　　我國是制造業與農業大國，在生產與農業勞作中受物理或化學性眼外傷導致眼表結構及視功能受損的病例屢見不鮮。對于眼部化學傷的急性期，羊膜移植已經成為首選的手術治療方式之一。眼部化學傷后早中期進行羊膜移植術是為了促進眼表上皮化，降低患眼的炎性反應，抑制后期瘢痕所致的并發癥，生物羊膜產品的上市，極大方便了臨床醫院尤其是基層臨床醫院對化學傷患者的救治。對于婦產科較強大的醫院，醫生的另一個選擇是自己采集胎盤上的羊膜，因此對于這些醫院來說，生物羊膜產品的手術便利性是他們的首要考慮。

　　已上市的三款脫細胞角膜基質/植片產品，適應證均為板層角膜移植，且仍有足夠數量角膜緣干細胞的角膜病，我國眼科醫生的不足導致了角膜病得不到及時發現并治療，錯過了脫細胞角膜基質/植片的最佳手術期。目前脫細胞角膜基質/植片產品在國內上市時間是5年左右，國際上未見同類產品上市，醫生和患者的認可度以及培訓仍然不足，制約了產品的使用。

　　雖然目前上述產品仍處在市場培育推廣階段，但這一系列已上市或在研的產品，為圍繞以視功能重建為核心的眼表重建提供了產業化的支持。我國數量眾多的角膜盲患者將來在進行復明手術時，會得到整體化的解決方案。比如，在植入領扣型人工角膜復明時，可以將脫細胞角膜基質/植片或者組織工程角膜作為載體角膜，術后可以通過生物羊膜或者生物結膜覆蓋促進載體角膜的上皮化。

　　我國眼科醫生資源緊缺，人均資源占有量不及世界平均水平。全國眼科醫生數量不足4萬名，即使在上海這樣的國際化大城市，眼科醫生也僅有數千名，平均每位眼科醫生要服務上萬名民眾。眼科醫生數量不足，特別是角膜科醫生數量的不足，是制約眼表植入式醫療器械市場發展的重要因素。【本文選自“醫療器械藍皮書”《中國醫療器械行業發展報告（2020）》（主編：王寶亭 耿鴻武）】