有效抑制呼吸道炎癥反應 慢阻肺先導化合物被發現

慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺，COPD）是一種以持續的氣流受限為特征的呼吸道疾病，主要表現為肺氣腫、氣道纖維化和慢性支氣管炎。近年來，慢阻肺已經成為全球第三大致死病因，導致每年數百萬人死亡，高發病率和高致死率使其成為全球范圍內的一大健康問題。

目前，針對慢阻肺的治療主要還是依賴于支氣管擴張劑，即針對平滑肌細胞的調節藥物，可減輕慢阻肺癥狀以及發作的頻率，但不能預防和逆轉肺功能的逐步喪失。鑒于慢阻肺主要表現為復雜的呼吸道慢性炎癥，因此，針對炎癥的治療才是最直接的治療方式。此前多項研究表明，主要在白細胞中表達的脂質激酶PI3Kδ與呼吸道炎癥密切相關。如何研發出安全、高效的PI3Kδ抑制劑來滿足日益增長的臨床需求成為科研工作者面臨的挑戰。

劉青松、劉靜團隊的科研人員基于已上市的藥物研究，結合計算機輔助藥物設計方法，采用片段雜交組合策略，并通過酶學活性檢測和選擇性評價，發現了先導化合物IHMT-PI3Kδ-372。該抑制劑在蛋白和細胞層次表現出高活性以及高選擇性，并且在激酶組中也顯示出很好的選擇性。

此外，該化合物不會導致潛在的心臟毒性，適合吸入給藥。研究表明，對于呼吸道疾病通過吸入給藥的方式可能減少藥物使用劑量，并且還能直達病灶，從而減少或者避免藥物導致的系統性毒副作用。在大鼠的慢阻肺模型上，IHMT-PI3Kδ-372通過霧化吸入給藥，以劑量依賴的方式改善了大鼠的肺部功能。前期的安全性評價、藥代動力學研究以及藥理學研究表明，IHMT-PI3Kδ-372有可能成為治療慢阻肺的臨床前候選化合物。（記者吳長鋒）